王大成

王大成人物经历

1940年6月，王大成出生于四川成都。

1958年，王大成进入中国科学技术大学生物物理系学习。

1963年，王大成从中国科学技术大学毕业，毕业后进入中国科学院生物物理研究所工作，先后担任研究实习员、助理研究员、副研究员、研究员，副所长。

1982年，王大成前往德国马克斯－普朗克生物化学研究所，生物大分子结构实验室学习工作（至1984年）。

1988年，王大成前往英国约克大学化学系蛋白质晶体学实验室学习工作（至1984年）。

2005年，王大成当选中国科学院院士 。

王大成主要成就

科研综述

王大成早年主要研究蛋白质激素、多肽神经毒素及动植物天然防御蛋白（包括抗真菌、抗病毒、抗肿瘤蛋白），参加中国胰岛素晶体结构研究。主要成果曾获国家自然科学二等奖2次，中国科学院科技进步一等奖。之后他领导研究组研究方向为病原结构生物学，主要研究外源（如病原体感染）和内生（如生理基因突变）病原因素致病，以及宿主应答的蛋白质结构-功能基础，及其基于三维结构的分子机理。疾病的发生与防御及相关免疫反应都有特定的路径，其中重要相关蛋白质及其功能复合物是主要结点，研究在这些致病通路中关键蛋白质及复合物的三维结构及其与致病功能的关系，将为深入解析疾病发生与防御机制提供精确定量的新知识新原理，从而对相关疾病的防治和药物设计具有一定意义 。

研究内容

王大成研究组的主要研究内容包括下列四个方面：

一、重要病原菌致病关键蛋白质的结构-功能和分子机制

（1）结核杆菌（MTB）易感性、潜伏性和耐药性相关蛋白质结构-功能基础：发现与鉴定这些MTB致病特性密切相关的蛋白质，解析三维结构，揭示相关作用机理；（2）革兰氏阴性菌效应蛋白的结构-功能及致病机理：重点研究痢疾杆菌，幽门螺旋杆菌和绿脓杆菌III型，IV型和VI型分泌系统相关的毒力因子和致病相关蛋白的三维结构及其与功能关系。

二、一些内源性疾病的蛋白质结构-功能基础

（1）内源性基因突变所致神经退行性疾病相关（如AOA1，I型共济失调伴眼动不能症）蛋白质及其病理性作用配体复合物的三维结构与疾病的关系；（2）内源神经血管瘤和母细胞瘤相关蛋白质CCM系列三维结构及其招募致病通路中重要蛋白质的结构原理研究。全面完成人脑海绵状血管瘤（CCM）致病通路中的关键安蛋白CCM2与其靶蛋白MEKK3激酶调控结构域复合物的三维结构，发现功能单位组装的结构机理，揭示其介导脑血管瘤生成原初过程的分子基础，论文发表于Structure（Structure2015,23,1087–1096）。

三、宿主细胞应答病原体入侵的免疫反应蛋白质结构-功能基础

（1）宿主细胞识别病原相关分子模式受体（PatternRecognitionReceptors,PRRs）的结构生物学研究：Toll-likereceptor（TLR）和NOD-likereceptor（NLR）是识别病原微生物保守分子模式（PAMPs），起始免疫反应的主要功能分子。该研究组重点，研究人类TLR1/TLR2/TLR6识别来自于病原菌细胞膜脂糖的结构基础，揭示这类分子可被不同的TLR异聚二体识别，引发强烈免疫反应的结构机理。同时，结合晶体学与电镜方法，研究新型胞内受体NLR的结构与功能。（2）免疫的分子机制研究：通过合作研究，解析炎性caspase切割的底物蛋白GSDMD三维结构，与功能研究有机结合，揭示天然免疫应答中细胞焦亡的关键分子机制，为多种自身炎症性疾病和内毒素诱导的败血症提供了全新的药物靶点，也为自身炎症性或自身免疫性疾病的治疗提供了全新的思路，论文发表于Nature（2016） 。

四、超级细菌金属β-内酰胺酶NDM-1分解头孢菌素类抗生素

揭示超级细菌金属β-内酰胺酶NDM-1分解头孢菌素类抗生素的分子机理：成功测定NDM-1与头孢类抗生素分解中间产物复合物的高分辨率晶体结构，是国际上首次利用晶体学方法捕捉到头孢类抗生素分解产物中间体的精细三维结构，为NDM-1分解抗生素底物过程中酶-产物中间体复合物的存在提供了坚实的实验证据，也为进一步基于反应限速步骤合理地设计抑制剂提供了充分的理论依据 。

代表论文

Ding, J., Wang, K., Liu, W., She, Y., Sun, Q., Shi, J., Sun, H., Wang, D.-C.*, and Shao, F.* (2016). Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family. Nature 535, 111-116.

Wang, X., Hou, Y., Deng, K., Zhang, Y., Wang, D.-C.*, and Ding, J.* (2015). Structural Insights into the Molecular Recognition between Cerebral Cavernous Malformation 2 and Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase 3. Structure 23, 1087-1096.

Feng, H., Ding, J., Zhu, D., Liu, X., Xu, X., Zhang, Y., Zang, S., Wang, D.-C.*, and Liu, W.* (2014). Structural and Mechanistic Insights into NDM-1 Catalyzed Hydrolysis of Cephalosporins. Journal of the American Chemical Society 136, 14694-14697.

Wang, W., Ding, J., Zhang, Y., Hu, Y.*, and Wang, D.-C.* (2014). Structural insights into the unique single-stranded DNA-binding mode of Helicobacter pylori DprA. Nucleic Acids Research 42, 3478-3491.

Li, W.-J., Li, D.-F., Hu, Y.-L., Zhang, X.-E., Bi, L.-J.*, and Wang, D.-C.* (2013). Crystal structure of L,D-transpeptidase LdtMt2 in complex with meropenem reveals the mechanism of carbapenem against Mycobacterium tuberculosis. Cell Research 23, 728-731.

Yu, Q., Hu, L., Yao, Q., Zhu, Y., Dong, N.*, Wang, D.-C.*, and Shao, F.* (2013). Structural analyses of Legionella LepB reveal a new GAP fold that catalytically mimics eukaryotic RasGAP. Cell Research 23, 1-13.

Xu, X., Wang, X., Zhang, Y., Wang, D.-C.*, and Ding, J.* (2013). Structural Basis for the Unique Heterodimeric Assembly between Cerebral Cavernous Malformation 3 and Germinal Center Kinase III. Structure 21, 1059-1066.

Hu, Y., Jiang, F., Guo, Y., Shen, X., Zhang, Y., Zhang, R., Guo, G., Mao, X., Zou, Q.*, and Wang, D.-C.* (2011). Crystal structure of HugZ, a novel heme oxygenase from Helicobacter pylori. J Biol Chem 286, 1537-1544. Selected into “the Encyclopedia of Inorganic and Bioinorganic Chemistry” in 2012 by John Wiley & Sons, Ltd.

Gong, Y., Zhu, D., Ding, J., Dou, C.-N., Ren, X., Gu, L., Jiang, T.*, and Wang, D.-C.* (2011). Crystal structures of aprataxin ortholog Hnt3 reveal the mechanism for reversal of 5′-adenylated DNA, Nature Struct Mol Biol.18, 1297–1299.

Hu, Y., Gai, Y., Yin, L., Wang, X., Feng, C., Feng, L., Li, D., Jiang, X.N.*, and Wang, D.-C.* (2010). Crystal structures of a Populus tomentosa 4-coumarate:CoA ligase shed light on its enzymatic mechanisms. Plant Cell 22, 3093-3104.

教授课程

王大成在中国科学院生物物理研究所教授《结构生物学》《高级生物化学》等课程 ，并被评为中国科学院杰出贡献研究生导师 。

指导学生

年度

名称

作者

学位授予单位

学位

1990

2A分辨率Arg<”B31>人胰岛素的晶体结构研究

任斌

中国科学院生物物理研究所

硕士

1990

稳定、低抗原性胰岛素的晶体学研究

金雷

中国科学院生物物理研究所

硕士

1991

一些胰岛素突变体的晶体学研究

黄伟军

中国科学院生物物理研究所

硕士

1994

两种B链C端修饰胰岛素的晶体结构研究

张林

中国科学院生物物理研究所

硕士

1995

高、低活力胰岛素突变体的晶体学研究

刘延顺

中国科学院生物物理研究所

硕士

1996

一种东亚钳蝎碱性神经毒素(BmKMI8)1.76A晶体结构研究

邓君鹏

中国科学院生物物理研究所

硕士

1997

中国马氏钳蝎神经毒素基因的筛选表达及突变研究

熊玉梅

中国科学院生物物理研究所

博士

1999

商陆种子抗真菌多肽性质初步研究及马氏钳蝎神经毒素的表达和纯化

邵峰

中国科学院生物物理研究所

硕士

1999

商陆种子抗真菌多肽的溶液三维结构

高广华

中国科学院生物物理研究所

博士

1999

单体人胰岛素突变体的晶体学研究

刘新奇

中国科学院生物物理研究所

博士

2000

东亚马氏钳蝎几个类α毒素的晶体结构研究

何小林

中国科学院生物物理研究所

博士

2000

东亚钳蝎中长链神经毒素结构与功能关系的研究

王春光

中国科学院生物物理研究所

博士

2001

东亚钳蝎(Buthusmartensii Karsch)中一些长链神经毒素的晶体学研究

管荣津

中国科学院生物物理研究所

博士

2002

蝎神经素的结构与功能关系研究-二硫键和保守芳香氨基酸残基在结构-功能中的作用

孙艳梅

中国科学院研究生院

博士

2002

天麻抗真菌蛋白与北京鸭铜锌超氧化物歧化酶结构、性质与功能研究

刘威

中国科学院生物物理研究所

博士

2002

蝎神经毒素的结构与功能关系研究

孙艳梅

中国科学院生物物理研究所

博士

2003

天然蛋白质毒素研究

向烨

中国科学院生物物理研究所

博士

2004

东亚钳蝎兴奋型昆虫毒素BmKIT-AP的结构与功能研究和小鼠β-1,3-N-乙酰葡萄糖氨转移酶Ⅰ的基因克隆与重组表达

李冲

中国科学院生物物理研究所

博士

2004

杜仲抗真菌蛋白的结构与功能及SH3结合蛋白SH3BGRL的核磁共振结构研究

黄仁槐

中国科学院生物物理研究所

博士

2004

东亚钳蝎长链毒素中保守甘氨酸对结构与功能的重要作用和长链毒素对钠离子通道特异性识别的分子基础

刘立辉

中国科学院生物物理研究所

博士

2005

杨树菇抗肿瘤凝集素与甘露糖结合凝集素结构、性质与功能的研究

杨娜

中国科学院生物物理研究所

博士

2006

新型甜味蛋白mabinlinⅡ和人类氯离子通道蛋白CLIC4晶体结构研究

李德峰

中国科学院生物物理研究所

博士

2006

痢疾杆菌铜离子平衡蛋白CutC和镁/钴离子外溢蛋白CorC的晶体结构与功能研究

朱德裕

中国科学院生物物理研究所

博士

2006

痢疾杆菌肉碱代谢重要蛋白CaiE和周质空间底物结合蛋白SfGlu/AspBP的结构与功能

范成鹏

中国科学院生物物理研究所

博士

2007

人源SH3BGRL的结构与功能研究及毛白杨4香豆酸：辅酶A连接酶和痢疾杆菌染色体结构维持蛋白MukE的晶体学研究

殷雷

中国科学院生物物理研究所

博士

2007

人精胺/亚精胺N<”1>-乙酰基转移酶(hSSAT)与效应蛋白磷酸化苏氨酸裂解酶的结构生物学研究

朱永群

中国科学院生物物理研究所

博士

2008

黄精凝集素PCL和其甘露糖复合物的晶体结构解析及结构与功能关系研究

丁璟珒

中国科学院生物物理研究所

博士

2009

DNA旋转酶B′结构域的晶体结构解析与功能研究及Cul3-SPOP蛋白复合物的晶体学研究

浮广森

中国科学院生物物理研究所

博士

2009

新型血红素氧合酶HugZ晶体结构与功能研究和泛素连接酶Cul3-SPOP蛋白复合物的表达、纯化和结晶

姜帆

中国科学院生物物理研究所

博士

2009

5-氯-2-羟粘糠酸异构酶CnbG晶体结构的初步研究

肖彦军

中国科学院生物物理研究所

硕士

2010

杨树菇抗肿瘤凝集素AAL与泛素结合酶UbcA1的结构与功能研究

丰蕾

中国科学院研究生院

博士

2010

镁离子转运蛋白CorC和基因转录阻遏蛋白HydR的结构与功能研究

张宁

中国科学院研究生院

博士

2011

幽门螺旋杆菌血红素氧合酶HugZ与霍乱弧菌血红素结合蛋白HutZ的晶体结构及功能研究

沈溪辉

中国科学院研究生院

博士

2011

人源半乳糖凝集素(Galectin-1,-3)与肿瘤细胞表面抗原TF的相互作用及结构机理研究附录：CagA-PAR1b复合物的初步晶体学研究

卞乘凤

中国科学院研究生院

博士

2012

绿脓杆菌T6SS效应分子Tse1及其抑制蛋白Tsi1复合物晶体结构与功能研究幽门螺旋杆菌ssDNA结合蛋白DprA--ssDNA复合物晶体结构与功能研究

王维

中国科学院研究生院

博士

2012

幽门螺旋杆菌肿瘤坏死因子α诱导蛋白Tipα的活性二体结构与功能研究和幽门螺旋杆菌空泡毒素蛋白VacAβ的表达、纯化与结晶

高明明

中国科学院研究生院

博士

2012

脑海绵状血管瘤相关蛋白CCM2C端结构域及其与靶蛋白MEKK3N端多肽复合物的结构与功能研究

王晓燕

中国科学院研究生院

博士

2012

脑海绵状血管畸形相关蛋白CCM3与GCKⅢ激酶亚家族C端结构域复合物结构与功能研究及超级细菌金属-β-内酰胺酶NDM-1的结构研究

许学勇

中国科学院研究生院

博士

中华马氏钳蜗神经毒素的晶体学研究

李宏民

中国科学院生物物理研究所

硕士

中华马氏钳蝎神经毒素X-射线晶体结构研究

李宏民

中国科学院生物物理研究所

博士

1.9A分辨率三方四锌牛胰岛素晶体结构研究

李密

中国科学院生物物理研究所

硕士

甘氨酸替换的胰岛素以及速效胰岛素晶体结构研究

姚志萍

中国科学院生物物理研究所

博士

参考资料来源：

王大成被评为中国科学院有突出贡献中青年专家，“863”计划先进工作者 。2005年，王大成当选为中国科学院院士 。

王大成人物评价

王大成在蛋白质激素、多肽生物毒素、动植物防御蛋白，以及一些重要原菌感染宿主的关键蛋白和内源基因突变致病相关蛋白的三维结构及相关机理等方面，开展了系统深入的研究，发现一系列新结构新机理，取得具有系统性和创造性的学术成绩。作为主要成员之一，参加中国第一个蛋白质晶体结构（猪胰岛素）测定，成果达到当时世界先进水平，在中国国内外产生重要影响 。（中国科学院评）

王大成主要研究方向为蛋白质的三维结构及其与功能关系和基于结构的蛋白质分子改造。在蛋白质激素、多肽生物毒素、动植物防御及致病相关蛋白等领域，开展了系统、深入的研究，取得有创造性的学术成就 。（北京大学化学生物学与生物技术学院评）